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心境障碍的治疗方法,心境障碍怎么办_疾病库_养生之道网

养生之道网导读:本文向您详细介绍心境障碍的治疗方法,治疗心境障碍常用的西医疗法和中医疗法。心境障碍应该吃什么药。

心境障碍怎么治疗?

一、西医

1、治疗

1.经典治疗 情感障碍的治疗主要包括躯体治疗(含药物治疗和其他躯体治疗方法如电抽搐)和心理治疗两大类。在相当多的情况下,可将两种方法合并使用以获得更好的效果。

(1)药物治疗:药物治疗的出现给情感障碍的治疗带来了十分乐观的前景。目前,对于抑郁和躁狂状态均可给予安全有效的药物治疗。药物治疗不但为病人解除了痛苦,有效地防止自杀这一悲剧事件的发生,同时也明显减少了由于情感障碍给社会和家庭带来的沉重的负担,恢复病人的工作、生活能力。对于不同诊断亚型的情感障碍其药物治疗方法也不同。

①抑郁症(包括首发抑郁症和复发性抑郁症):

A.三环抗抑郁药物:尽管MAOI的应用先于三环抗抑郁药,但由于其严重的不良反应和安全性很差,因而目前在我国已基本上停止使用。第1个三环抗抑郁药丙米嗪的出现是继发现氯丙嗪的抗精神病作用之后在精神药理学上的又一项重大突破。此后有许多其他三环抗抑郁药物问世,包括叔胺类的丙米嗪、阿米替林、多塞平(多虑平)、氯米帕明(氯丙米嗪),以及仲胺类的地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林、普罗替林等。四环类的马普替林(麦普替林)在化学结构以及药理学特点上均与仲胺类相似,可以将之归到一处。一般的说,叔胺类抗抑郁药对NE和5-HT再摄取均有阻断作用(氯米帕明主要作用于5-HT),而仲胺类则对NE再摄取具有选择性阻断作用。临床应用中发现,这类药物对于抑郁发作的疗效均在60%~70%,经过4~6周的治疗其疗效较安慰剂高约一倍。但其抗抑郁疗效均需要3~4周时间方能达到高峰。在治疗初期疗效不显著时仍需对病人实施严格的监护以防止出现自杀行为。另外,叔胺族三环类药物具有较强的镇静催眠作用,可望在治疗初期缓解抑郁症伴发的睡眠紊乱和焦虑烦躁症状。

尽管三环类药物抗抑郁疗效肯定,但其安全性较差,过量时致死率较高。在三环类药物广泛应用的时期,不少抑郁症病人最终采用医生处方的这类药物服毒自杀。其次,这类药物的不良反应也较多,主要表现为心血管毒性、过度镇静、抗胆碱能副作用、体重增加以及导致记忆力和注意力一过性下降等。由于这些原因,加上这些药物起效慢而且需要每天多次给药,因而致使病人的依从性很差。不少病人长期接受亚治疗剂量或在尚未达到充分的疗程即中断治疗。

B.新型抗抑郁药物:新型抗抑郁药物,尤其是以氟西汀(fluoxetine)为代表的SSRIs的出现使抑郁症的治疗有了进一步改观。氟西汀是于1995年进入我国市场的第1个SSRIS。此后又陆续有帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普兰(citalopram)等上市。这类药物的抗抑郁疗效与三环抗抑郁药相当,起效时间也需要2~3周,但由于其药理作用上的高选择性,与传统药物相比其安全性和不良反应特性均有了显著提高,使绝大多数病人均可能在门诊接受治疗,而且对其工作、生活能力影响很小。每天1次的给药方案以及初始剂量等于治疗剂量的特性大大简化了治疗方案,使越来越多的非精神科医生能够应用自如。因而在精神科乃至综合医院门诊均得到了广泛应用。

除SSRIs外,其他新型抗抑郁药物还有米安色林(mianserin)、曲唑酮(trazodone)、 文法拉辛(万拉法新)、吗氯贝胺(moclobemide)业已在我国上市,而氟伏沙明(fluvoxamine) 安非他酮(丁胺苯丙酮)、奈法唑酮(nefazodone)、米氮平(米它扎品)、腺苷蛋氨酸(ademetionine)、阿莫沙平(amoxapine)圣.约翰草(St John’s wort)等有的已经或正在我国进行临床试验。这些药物尽管药理作用部位和抗抑郁作用机制各不相同,但均与NE和(或)5-HT系统有关。其疗效和起效时间与三环类或SSRIs相当,不良反应显著低于三环类药物,与SSRIs类似。

C.病人教育:由于抗抑郁药物均需要连续服用2~3周甚至更长的时间方能出现显著的临床进步,而其不良反应的出现则可在服药后很快即可出现,因此,医生需要下工夫进行病人教育,将这种药理学特点给病人加以解释,进而提高其依从性。应当告诉病人,抑郁症的表现既有生物学的也有心理学因素的影响,而药物治疗对这两方面都有作用。病人不应完全依赖于药物,仍应发挥其主观能动性,因为这种药物的效果并非即时出现的。即使一种药物经过1个疗程治疗效果不佳,仍有其他治疗方法可供选择。有的医生可能觉得服药后出现一定程度的不良反应反映了药物正在起作用,因而是一种积极的现象。但即使这种所谓积极的现象有时也需要同病人解释清楚。比如,SSRIs在起效之前可能会出现激越情绪增高、胃肠道反应等症状。应当告诉病人,这种反应有时是不可避免的,随着治疗时间的延长有可能逐渐减轻乃至消失。采用三环类传统药物治疗时对这种不良反应的解释就更重要,并且应让病人了解在服药过程中可能先出现睡眠的改善,食欲的活跃,然后是精力开始恢复,而最后才是情绪的改善。这种病人教育看似简单,某些医生可能不屑去做,但它与给特定的病人选用适宜的药物和剂量同样重要,在不少病人中可能是治疗成功的关键。

D.药物选择:由于目前市场上可供选用的抗抑郁药物繁多,因此根据病情选用适当的药物就成为一个重要问题。一个通用的原则是,如果某个病人既往采用某种抗抑郁药治疗有效,那么就有充分的理由再次选用。假如病人的亲属也患有抑郁症并采用某种药物治疗有效,也可以作为参考。除此之外,抗抑郁药的选择则主要是根据药物的不良反应特点。这就需要考虑到药物本身所存在的导致不良反应的潜在危险及其严重程度。


在这里,SSRIs具有很好的优势,已成为首选药物。氟西汀是第1个成功上市的抗抑郁药物,一直作为首选药物使用,多数医生仍认为它是最有效的药物。上表中所列的不良反应都是一过性的,病人一般能够耐受,不至于影响治疗。SSRIs的一种较持久的不良反应为性功能障碍,主要表现为性高潮延迟。这些不良反应多与SSRIs造成的5-HT功能增强有关。如果出现这些不良反应而需要换药,可以考虑换用仲胺类三、四环抗抑郁药物,因为这类药物较少产生5-HT功能增强,而且抗胆碱作用和其他不良反应也略轻,如马普替林、地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林等。据称大剂量文法拉辛(日剂量在300mg以上)抗抑郁起效可能较快,因此,对于重度而且自杀严重的病人可考虑选用。由于其胃肠道以及困倦副作用较强,不太适用于轻、中度抑郁症。安非他酮(丁胺苯丙酮)是一种DA、NE再摄取抑制剂,其主要特点是一般不良反应较轻,对性功能影响小,但由于其对DA功能的促进作用不太适用于伴有精神病性症状的病人。奈法唑酮是一种5-HT再摄取抑制剂和5-HT2受体拮抗剂,它对性功能的影响低于SSRIs类药物。而曲唑酮在化学结构上与奈法唑酮接近,是5-HT再摄取抑制剂,对NE、DA再摄取均无作用。该药还具有5-HT受体拮抗作用(5-HT1A、5-HT1C、5-HT2),而其一种活性代谢产物m-氯苯基哌嗪(mCPP)却是一种5-HT受体激动剂。因此其药理作用机制较复杂。曲唑酮同时具有α1-阻断和H1阻断作用,在新型抗抑郁药物中其镇静催眠作用最强。

E.抑郁症的生物学特征:抑郁症的某些生物学特征也可作为选择抗抑郁药物的参考依据。有人采用抑郁症的生物学标志选择药物,如采用24h尿中NE代谢产物MHPG排泄量的高低来选择用药。尽管存在外周源性MHPG的影响,尿MHPG的量仍能大致反应中枢NE活性。尿MHPG排泄量低者可能存在中枢NE代谢的下降,即NE功能的下降,因此,采用主要作用于NE功能的药物如马普替林、地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林等。当尿中MHPG排泄量正常或升高时,可能说明中枢NE功能正常或亢进,因此采用主要作用于5-HT系统的药物如SSRIs或氯米帕明(氯丙米嗪)可能疗效较满意。但由于NE与5-HT递质系统之间错综复杂的相互调节,采用抗抑郁药长期治疗对5-HT和NE两种递质系统受体均会出现相同趋向的调节。因此,一般的说,各种抗抑郁药对所谓NE型和5-HT型抑郁症均有效。

F.不典型抑郁症:较一致的研究结果是MAOI对不典型抑郁症的疗效优于TCAs。临床研究中所采用的MAOI主要是非选择性不可逆的MAOI如苯乙肼。而属于新型可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMAs)的吗氯贝胺是否也具有同样的特点,尚待进一步研究。

G.伴精神病性症状的抑郁症:此类病人单独使用抗抑郁药物或抗精神病药物疗效均不理想。阿莫沙平是抗精神病药物洛沙平(loxapine)的代谢产物。它同时具有5-HT再摄取阻断和DA受体阻断作用。该药可能是惟一一个治疗伴精神病性症状的抑郁症有效的抗抑郁药。最常采用的治疗方法是将抗抑郁药物与抗精神病药物联合应用。常用的抗精神病药物有甲硫哒嗪、氯普噻吨(泰尔登)、舒必利等具有一定抗抑郁作用的抗精神病药物以及奋乃静等较为安全的药物。在这种合并用药时应注意药物交互作用的潜在可能性,某些安全性较差,治疗剂量范围较窄的药物需要适当减少剂量。另外,电抽搐治疗的疗效可达86%,也是可以考虑的一种选择。由于安非他酮(丁胺苯丙酮)对DA再摄取具有轻度抑制作用,可能导致精神病性症状的加重,因此应当避免用于治疗伴精神病性症状的抑郁症病人。

H.伴有焦虑症状的抑郁症:焦虑与抑郁的同病现象现在受到越来越多的重视。这类病人多属于抑郁症伴发焦虑。一般讲,这类病人单用抗抑郁药物,即使没有镇静催眠作用的药物如氟西汀等SSRIs治疗同样有效,在抑郁改善的同时其伴随的焦虑也随之改善,不需合并使用苯二氮卓类药物。但少部分服用SSRIs的病人在服药早期会出现轻度烦躁、失眠的不良反应。因此应采用小的起始剂量,如推荐治疗剂量的1/2甚至更小。采用具有镇静作用的抗抑郁药物如阿米替林、多塞平(多虑平)、曲唑酮、米安色林等可能会使焦虑、失眠症状得到较快的改善,但并不能缩短其抗抑郁疗效出现的时间。对少数用SSRIs治疗出现焦虑失眠的患者可加用其他抗焦虑药物,或小剂量抗精神病药物,可使焦虑失眠症状得到较快的改善。

I.躯体疾病伴发的抑郁症:综合医院的抑郁病人常伴发于各种躯体疾病,尤其是慢性躯体疾病。这类抑郁症状采用抗抑郁药物治疗是有效的。需要注意的是应采用安全性较好的新型抗抑郁药物如SSRIs进行治疗。此时,需要注意两个问题:其一,药物交互作用,主要是SSRIS对P450酶系统的影响;其二,治疗躯体疾病所用药物所具有的导致抑郁的作用。即使疾病本身不会导致抑郁症状,也应考虑由于长期疾病状态作为一种应激因素导致情感障碍的可能。因此,在治疗中应注意原发躯体疾病的治疗。同时,情感障碍的好转肯定会对躯体疾病的好转带来十分有利的条件。有关内容参阅本书中有关“躯体疾病伴发精神障碍”的内容。

J.更年期抑郁:常见于更年期的抑郁症多呈迁延病程,并伴有多种自主神经功能紊乱,焦虑、激越、失眠也多见。采用SSRIs等新型药物治疗应考虑从低剂量开始,逐渐增加剂量以进一步减少不良反应。采用具有抗焦虑作用的药物,或合并应用抗焦虑药。同时,合并应用激素类药物以调节内分泌的紊乱也是治疗成功的关键。

K.药物的更迭和依从性:抗抑郁药治疗无效的主要原因来自剂量不足或疗程不够。要判断一次抗抑郁治疗疗效,需要采用足量足疗程的治疗。抗抑郁药一般治疗剂量请参见本书“药物治疗”节。只有当一种药物足量治疗4~6周后仍无效,方可考虑换药。采用血药浓度监测对TCAs的剂量调整可能有所帮助。病人对治疗的依从性始终是治疗成功的关键。最近有关抗抑郁药物依从性的研究发现,门诊病人中半数以上多少存在依从性问题,而且这种依从性问题随治疗时间的延长和来诊间隔的加宽而逐渐加重。病人有取悦于医生的行为模式。每次来诊前的数天内,其服药比较有规律。因此即使采用严格的血药浓度监测方法也不一定能够及时发现并完全避免这类问题。由于病人服药不规律可能导致疗效下降,也可能导致临床上无法预测,无法判断的不良反应。因此,采用半衰期长,服用简单的药物在门诊治疗中具有明显的优越性。因为这类药物不易出现漏服,即使偶尔漏服对疗效也不会有显著影响。

L.难治性抑郁:难治性抑郁症的治疗选择是当前的研究热点之一。人们探讨了各种方法,包括以下几种选择:

a.治疗过程的考察:当一种抗抑郁药物疗效欠佳时,首先应当考虑用药剂量和疗程是否充分,病人是否遵医嘱服药。如有条件监测血药浓度,对于TCAs治疗尤其有帮助。

b.换药:应首先考虑与既往用药作用机制不同的种类。若采用SSRIs治疗无效,可首先考虑换用NE再摄取抑制剂,如马普替林、去甲替林等;反之亦然。

c.两种抗抑郁药的合用:临床上常见有医生将两种抗抑郁药物合并应用于一些单一用药治疗效果欠佳的病人。在此种合并用药中,应尽量避免将两种在药效动力学或作用机制上十分类似的药物合并应用,如合用两种三环类药物或两种SSRIS。比较可取的是将两种作用机制差异较大的药物合并应用,如TCAs SSRIs或三环类 一种其他新型抗抑郁药。有些研究发现这种合并应用对某些难治性抑郁症有效。既往曾发现TCAs与MAOI合用对某些难治性抑郁有效,但最近已不再提倡这种合并,因为其不良反应大,安全性也很差。而SSRIs与经典的MAOI的合用则属于禁忌。尽管临床观察中发现SSRIs与RIMAs的合用安全性没有重要问题,但其疗效是否提高尚未确立。

d.抗抑郁药合用锂盐:锂盐本身对于抑郁症的治疗有一定效果。由于它的作用部位主要位于第二信使,因此与现有抗抑郁药物可能具有协同作用。不少临床试验证实,加用碳酸锂的确可以使相当一部分单用抗抑郁药治疗无效的病人获得满意的治疗效果。对于双相情感障碍病人加用碳酸锂尤为适当。碳酸锂的日剂量为900~1200mg,血浓度在0.6~0.8mEq/L较适宜。值得一提的是,在治疗伊始即合用碳酸锂和一种抗抑郁药并不一定能够增强疗效。加用锂盐后一般7~14天可能出现疗效。

e.抗抑郁药合用抗精神病药:抗精神病药物主要作用于DA系统,同时有可能由于对CYP450酶的影响与抗抑郁药在药代动力学上产生交互作用,达到疗效上协同的效果。对于存在精神病性症状的抑郁症病人或精神分裂症合并的抑郁症状采用此种方法疗效更好。常用药物有甲硫哒嗪、奋乃静、氯普噻吨(泰尔登)、舒必利等。

f.抗抑郁药合用甲状腺素制剂:一些抑郁症病人存在亚临床甲状腺功能低下,加用T3或T4治疗可能有效。即使没有此种情况的病人加用甲状腺素也有可能提高抗抑郁药的疗效。既往研究中多采用碘塞罗宁(三碘甲状腺原氨酸)(T3)或甚至加用甲状腺素,均有一定提高疗效的作用。最近采用更多的是T3的左旋异构体liothyronine, 25~50μg/d。给药7~14天后有可能见效。机制不明。起效后应维持有效剂量至少2个月。之后以缓慢的速度逐渐减量直至停用。

g.电抽搐治疗:尽管人们对电抽搐治疗仍有不少顾虑,但对于严重抑郁症以及难治性抑郁症它仍是最佳选择之一。对于重度抑郁症电抽搐的疗效可达90%,而且起效较快,尤其适用于存在严重自杀危险的病人。

最近采用双盲安慰剂对照试验初步发现,采用氟西汀(40~60mg/d)与奥氮平(5~20mg/d)合并治疗难治性抑郁症有效率可达60%以上,而奥氮平或氟西汀单用的疗效只有20%左右。但由于病例数较少,尚需进一步验证。由于新型抗精神病药物具有5HT2a受体阻断作用,而氯氮平和奥氮平同时对其他一些受体亚型也具丙戊酸钠长期吃会怎样有较强的药理活性,可能给抗精神病药物与抗抑郁药合并治疗难治性抑郁症带来更广阔的前景。有关这方面的研究也正在进行之中。

M.预防复发:抑郁症的复发率较高。研究指出,首次抑郁发作恢复后约50%的病人可能在不久的将来再次出现抑郁发作。因此,对抑郁症复发的预防是一个重要环节,也是临床治疗学上较难掌握的一环。许多时程长达1年以上的临床研究确定,长期抗抑郁药物的应用可以有效地预防抑郁症的复发。但确定预防用药的长短是比较困难的。WHO专家咨询组的建议是,在首次抑郁症发作治愈后应预防用药至少6个月;在第2次发作痊愈后应预防用药2~3年;而出现第3次发作时,应考虑终身服药预防复发。但在临床实践中尚应根据病人的病情严重度、工作及生活情况、服药带来的不便等综合考虑,其中病情严重度是一个重要的因素。如果抑郁发作伴有明显的自杀倾向,应考虑较长时间的维持治疗。一般认为,抑郁发作恢复后应至少维持用药6个月。如果此次发作并非第1次,应综合考虑既往发作情况。当既往某次发作的病程超过6个月时,维持用药时间应至少不短于既往发作的病程。这主要是考虑预防抑郁症状的再燃,即再次恶化而非另一次发作。如果两次发作间隔时间少于2.5年时,应考虑较长时间的维持治疗,如5年。维持治疗应尽量采用半衰期较长,服用方便,不良反应较小的抗抑郁药物。采用低于临床治疗剂量的新型抗抑郁药作为预防用药的效果尚无肯定的研究资料验证。但如果治疗剂量超过了最低有效剂量,在预防用药时不妨将剂量减少到最低有效剂量。

②双相情感障碍:双相情感障碍与抑郁症之间具有相当多的差异。这种差异主要来自对其进行的家族遗传学研究、生物学研究、临床特点的研究以及病程和转归的研究。在双相情感障碍的治疗中应特别注意不要加速由抑郁向躁狂状态或由躁狂向抑郁状态的转化。因为这种转化可能会最终导致双相循环的加快,使治疗更加棘手,疗效也更差。

A.心境图(mood charting):对于双相情感障碍病人,尤其是病程较长的病人,应当画心境图来指导临床用药的选择。心境图是在一条时间横轴上将各次心境障碍的发作采用向上或向下的曲线为代表画在上面。向上的曲线代表躁狂,向下的曲线代表抑郁。曲线离时间横轴的距离代表心境障碍的程度。在心境图上再采用各种带有标记的直线标示出药物治疗的品种、剂量和时程。如果必要,可以将对心境障碍具有重要意义的生活事件在心境图上采用特定标记标识出来。根据心境图及其上面的药物治疗标示,医生可以十分明确的了解病人心境障碍的发作频度、程度、障碍发作与季节的关系、药物治疗种类以及对某种特定治疗药物的反应。可想而知,这种心境图对于病程较长的反复发作病人的药物治疗选择具有非常重要的参考价值。

B.镇静催眠药物的应用:在情绪稳定剂起效之前采用具有镇静催眠作用的苯二氮卓类药物可以达到改善睡眠进而改善与失眠有关的激动和不安症状。有两种值得推荐使用,氯硝西泮和劳拉西泮(罗拉)。这两种药物均有注射制剂,适用于不愿服药的病人。另外,氯硝西泮作用时间较长,不需频繁给药,而且其代谢不受酶诱导剂如卡马西平或酶抑制剂如帕罗西汀、氟西汀的影响。有研究发现曲唑酮有诱发双相快速循环的可能,因此在双相障碍抑郁发作中不推荐使用。

C.抑郁状态:双相情感障碍的抑郁发作可以采用抗抑郁药物治疗,如三环类,SSRIs以及其他新型抗抑郁药。对抑郁发作本身抗抑郁药同样具有良好的效果。但基本上所有的抗抑郁药物在双相障碍病人均可诱发躁狂。而反复诱发的躁狂发作有可能使循环加速,更为接近快速循环型障碍,使治疗难度加大。初步资料显示SSRIs诱发躁狂的可能性要小一些,较三环类更适合用于双相障碍抑郁发作。由于三环类药物存在显著的不良反应,同时具有用于自杀的潜在危险,因此,目前一般主张将SSRIs类药物作为一线用药。在双相情感障碍抑郁发作的治疗中,氟西汀的应用受到一定的限制,因为其半衰期较长,停药后药理作用仍会持续相当长的时间,一旦出现躁狂发作(无论是否由于药物引起),抗躁狂治疗的发动可能会存在一定的困难。有资料显示,双相障碍目前为抑郁者对锂盐的反应显著高于单相或重性抑郁患者,与三环类疗效接近。有些对抗抑郁药甚至锂盐反应差的病人采用抗癫痫药丙戊酸钠或卡马西平可以得到满意的效果。

D.躁狂状态:目前用于躁狂状态的治疗的所谓情绪稳定剂包括锂盐以及抗癫痫药中的丙戊酸钠和卡马西平。

a.锂盐:锂盐迄今仍是治疗躁狂状态的首选药物之一。锂盐的最佳适应证典型或纯躁狂发作。这些病人以心境高涨为主要症状,伴有夸大、活动增多、睡眠需要减少等躁狂的典型行为表现。对此类病人锂盐的有效率可达90%。而对于混合性躁狂发作,即以易激惹为主要症状,同时伴有一些抑郁相关症状的发作,锂盐治疗效果欠佳。另外,锂盐对于快速循环型病人,每次发作时间较短的病人,以及没有心境障碍家族史的病人疗效也不好。在疗效理想的病人,服用锂盐7~14天即开始起效,但不少病人的疗效可能需要3~4周方能达到。因此需要其他合并用药使病人能安全渡过这一起效延迟期,如苯二氮卓类、抗精神病药物等。

b.丙戊酸钠:丙戊酸钠是美国FDA批准用于治疗双相障碍的药物。许多研究显示,该药对于急性躁狂发作病人的疗效与锂盐相同(Bowden et al,1994)。其疗效在用药第5天后开始出现。躁狂的核心症状如心境高涨、睡眠需要减少、活动过多对治疗反应良好,而伴随症状如言语加速,判断力下降则改善稍差。Bowden(1994)的研究还显示,丙戊酸钠对混合性发作、快速循环性发作病人的疗效与对纯躁狂发作的疗效接近。丙戊酸钠可以采用20~30mg/kg的负荷剂量治疗,有可能在13天内就出现部分疗效。治疗安全有效血清浓度为45~110μg/ml。

c.卡马西平:许多研究发现卡马西平是一种有效的抗躁狂药。但对其疗效进行的双盲对照研究较少,因此迄今该适应证尚未获得美国FDA的批准。卡马西平对混合型躁狂发作疗效较好而对纯躁狂发作的疗效可能稍逊于锂盐,与抗精神病药物相当。对快速循环型病人的疗效不如对非快速循环型病人疗效好。卡马西平是P450 3A4同工酶抑制剂,其抑制作用在服药4~8周较为明显。同时服用经此同工酶代谢的药物如阿普唑仑、口服避孕药、舍曲林、氯氮平、多种Ca2 通道拮抗剂等应注意适当调整剂量。

d.Ca2 通道拮抗剂:曾有报道采用维拉帕米(异搏定)治疗躁狂发作有效。但最近进行的对照研究显示其疗效不如锂盐(Walton et al,1995)。其原因可能是维拉帕米脂溶性差,因而难于进入血脑屏障。采用脂溶性较高的Ca2 通道拮抗剂如尼莫地平(nimodipine)或硝苯地平(nifedipine)可能会有较好的效果,但尚缺乏临床试验证实。

e.新型抗精神病药物:最近有研究显示,不典型抗精神病药物氯氮平、利培酮、奥氮平治疗双相情感障碍有效,而且后两种药物不良反应较少,但其长期效果如何尚待进一步研究。

f.药物选择:由于对丙戊酸盐抗躁狂疗效的确认,躁狂发作治疗的药物选择应首先考虑锂盐和丙戊酸盐,尤其是复合丙戊酸钠(一种丙戊酸与丙戊酸钠按1∶1配比制成的肠溶片剂)。锂盐对于纯躁狂,即以情感高涨为主征的发作,以及既往采用锂盐治疗有效的病人可以首选。而对于混合性发作、快速循环性发作、继发性躁狂发作、伴有物质依赖的发作可以作为首选。

E.维持治疗:双相障碍具有反复发作性,因此在躁狂或抑郁发作之后应采用维持治疗。锂盐对情感障碍复发的预防作用较安慰剂高2倍,可以作为维持治疗选择。其有效维持治疗血锂浓度应在0.8~1.0mEq/L左右,低于0.6mEq/L效果不好。锂盐安全性差,不良反应颇多,在长期维持治疗中应予注意。每隔半年进行一次甲状腺功能检查是必要的,因为锂盐具有导致甲状腺功能低下的倾向。最近研究显示,丙戊酸钠对双相情感障碍的维持治疗效果与锂盐相当,而不良反应较少。对于先证为纯躁狂发作、混合型发作、循环型发作患者疗效较好,而对先证为抑郁发作者效果较差(Lambert和Venaud,1995,Bowden,1998)。卡马西平维持治疗研究较少,结果也不尽一致,其效果总的不如锂盐,尚待进一步研究。至于维持治疗的时程仍需综合考虑服药的好处和劣势。单考虑对复发的预防作用,服用时间自然应是尽量的拉长,尤其是对于复发次数多,间隔时间短的病人。

(2)心理治疗:有关心理治疗,尤其是对抑郁症的心理治疗,参见本书“心理治疗”一章中的相关内容。

2.抗抑郁药临床应用的进展 传统的抗抑郁药主要有两大类,即三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。

(1)传统抗抑郁药:

①MAOI:MAOI也是较早应用于临床的一类抗抑郁药,通过抑制MAO,减少单胺神经递质的降解,增强中枢神经系统单胺神经递质的功能。由于这类药物不良反应较多,临床应用受到限制。近几年研制出选择性A-MAOI,药物不良反应明显轻于无选择性的MAOI,代表药物为吗氯贝胺。吗氯贝胺口服易吸收,达峰时间为1~2h,消除半衰期为1~2h。该药已用于临床多年,证实其抗抑郁作用与TCA相似,也用于治疗焦虑症、心境恶劣及惊恐症等。MAOI不能与SSRIs同时应用,两药的使用间隔时间至少为2周。

②三环类抗抑郁药(TCA):TCA主要包括丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明等。TCA为脂溶性,口服后从胃肠道吸收好,存在首过效应,有50%~60%的药物进入体循环。TCA在体内的代谢途径广泛,在肝内进行生物转化,为羟化或脱甲基作用,一般通过肾脏排泄。

TCA为较早应用于临床的去甲肾上腺素及5-HT功能增强剂,用于治疗抑郁症,被认为是一类经典而有效的抗抑郁剂。在新型抗抑郁药未应用于临床之前,TCA常被作为一线抗抑郁药。该类药物引起的不良反应涉及面广、程度重、过量时易中毒致死,而且患者对药物的耐受性及依从性差。

氯米帕明是为美国FDA批准的治疗强迫症的药物,但在许多国家同时用作抗抑郁药。该药对5-HT再摄取的抑制并非是其惟一的作用机制,其代谢产物对去甲肾上腺素的再摄取也有抑制作用,其抗抑郁作用可能是两种作用的共同结果。通过多项临床试验,发现氯米帕明对抑郁症的治疗疗效与标准的TCA相当,其不良反应也相似。其去甲基代谢产物血药浓度与原型药相当。

(2)SSRIs:

①作用机制:目前在临床上应用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)共有5种,即氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、帕罗西汀(Paroxetine)、西酞普兰(Citalopram)及氟伏沙明(Fluvoxamine)。

SSRIs的作用机制与传统的抗抑郁药不同,主要通过选择性抑制神经元突触前膜5-HT泵对5-HT的再摄取,从而增加突触间隙5-HT的浓度,增强5-HT系统功能,起到抗抑郁作用。SSRIs安全性高、不良反应少。

②临床应用:5种SSRIs均具有明确的抗抑郁作用,同时不良反应明显比TCA少而轻,已被作为治疗各型抑郁症的一线药物。在治疗抑郁症中,SSRIs具有一些共同特征:

A.剂量-效应曲线平坦,在常规治疗量可取得较满意疗效,此时若继续增加剂量,疗效的增加并不与之成正比;相反,由于高剂量药物引起的不良反应酷似抑郁症状,反使有效率降低;而且SSRIs起效需一定时间,初期即用高剂量会使患者因不良反应大、疗效差而中断治疗。氟西汀及帕罗西汀通常最小有效剂量为20mg/d,舍曲林及氟伏沙明为50mg/d,西酞普兰为40mg/d。

B.在通常的有效剂量时,抗抑郁疗效相当。

C.用维持量预防复发时疗效相似,1年的随访研究发现维持治疗时的复发率较安慰剂约低30%。

D.在通常最小有效剂量时,各种SSRIs对70%~80%血小板摄取泵产生抑制作用,反映出各种SSRIs在治疗量时可抑制中枢神经系统60%~80%的5-HT摄取。

E.和TCA相比,不良反应较温和。另外,SSRIs对强迫症、焦虑症、慢性疼痛、神经性厌食等均有一定疗效。

③安全性:SSRIs的治疗指数大,即使患者过量服用也不会出现严重的毒性反应,如心律失常、血压异常、癫痫发作、昏迷及呼吸抑制等。SSRIs与其他药物的相互作用所致危险性小,但与MAOI合用时可产生5-HT综合征。由于SSRIs抑制5-HT再摄取,MAOI抑制5-HT的降解,两者合用时具有协同作用,造成生理功能的严重失调,可出现高热、多汗、胃肠窘迫、精神状况改变、意识障碍、肌阵挛等症状。由于MAOI作用时间长,此综合征的危险性大,持续时间长,如合用的SSRIs消除半衰期长,两者的协同作用可致死。因此,在MAOI停药2周后方可用SSRIs,反之亦然。

SSRIs的不良反应的严重程度与剂量相关,在治疗剂量时不良反应小,耐受性好,治疗中断的发生率低。SSRIs可产生各种性功能障碍,包括性感缺乏和性欲减退。在常规剂量时,各种SSRIs产生的性功能障碍基本一致。值得注意的是,SSRIs产生的许多与剂量相关的不良反应可被误认为抑郁症状,包括紧张不安、易激惹、焦虑、嗜睡或日间疲劳感、厌食、疲惫、性功能障碍等。这提示以下两个问题:①高剂量时SSRIs的有效率反而会降低;②由于药物蓄积是逐步进行的,在治疗一段时间后才出现上述症状,临床上很可能被误认为药物失去疗效。此时正确的处理方法是减少药物剂量而非增加药物剂量,故临床医师应尽量使用最小的有效剂量。

多年来,用TCA治疗时必须从小剂量开始,经逐步滴定才能达到有效治疗量,这主要是为了给患者一个适应各种不良反应的过程。SSRIs在大多数患者中无须剂量滴定,可直接使用治疗剂量,而且不需要常规进行治疗药物监测。

④各种SSRIs的药代动力学差异及其临床意义

A.蛋白结合率:氟西汀、帕罗西汀和舍曲林与蛋白的结合率高(>95%),而西酞普兰和氟伏沙明的蛋白结合率相对较低(分别为50%和77%)。但SSRIs主要与α-酸性糖蛋白结合,且结合力弱,与蛋白结合率高的药物合用时,一般不增加这些药物的游离血浓度,因此无显著的临床意义。

B.代谢:在SSRIs的代谢中,CYP酶系起重要作用。

CYP酶的第1部分数字为家系分类编码,同一家系的酶至少有40%的氨基酸序列相同。第2部分字母进一步将CYP酶分成各个亚系,同一亚系的酶至少有55%的氨基酸序列相同。最后一部分数字代表编码特定酶的基因。

所有SSRIs在代谢过程中必须经过氧化代谢,不同的CYP酶参与不同SSRIs的代谢。SSRIs与CYP酶是相互作用的,对CYP酶的抑制作用是这类药物的显著特点之一。

由于SSRIs应用范围广,治疗时间长,常用于伴有其他躯体疾病的患者,故此抑制作用有重要临床意义。CYP 1A2主要受氟伏沙明抑制,故由此酶进行生物转化的药物,其清除受氟伏沙明影响。例如,氟戊沙明与某些TCA(如氯米帕明)合用可增加后者的血药浓度,还可使茶碱和氯氮平的血药浓度升高。地西泮在低浓度时主要由CYP 2C19代谢,氟伏沙明(平均剂量为112mg/d)可使其清除率从0.4mg/(kg min)降至0.14mg/(kg min),并使消除半衰期延长。

由于许多药物的代谢都依赖CYP 2D6,因此有关该酶与SSRIs之间关系的研究较透彻。在研究SSRIs对CYP 2D6功能的影响时,地昔帕明常被用作标准底物。常规剂量时,氟西汀(20mg/d)使地昔帕明的血药浓度升高380%~640%,帕罗西汀(20mg/d)为327%~421%,西酞普兰(40mg/d)为47%,舍曲林(50mg/d)为37%,氟伏沙明(1长沙癫痫病医院00mg/d)为14%。因此,在5种SSRIs中,仅氟西汀及帕罗西汀在常规剂量时对CYP 2D6有明显的抑制作用,舍曲林在较高剂量(150mg/d)时对CYP 2D6有较强的抑制作用(使地昔帕明血药浓度升高54%~70%)。尚需注意的是,除了氟伏沙明外,其他4种SSRIs的代谢产物对CYP 2D6也有抑制作用,但在常规临床治疗中只有氟西汀达到了足以抑制此酶的浓度。因此,在停用氟西汀后,由于其代谢产物半衰期长达1周,药物相互作用的危险性将持续数周。

在研究CYP 3A3/4与SSRIs关系时,常采用阿普唑仑作为标准底物。体外研究显示氟伏沙明和去甲基氟西汀对此酶的抑制作用最强,舍曲林及帕罗西汀次之,氟西汀作用最弱。氟伏沙明可使阿普唑仑的血药浓度升高1倍,清除率降低55%;用氟西汀60mg/d,4天后,阿普唑仑血药浓度升高33%。一般来说,轻度抑制(20%~50%)时大多数时间在临床上不会产生明显的药物相互作用。由于酶受抑制后药物清除率降低,产生明显药物相互作用的可能性及其严重性随酶受抑制程度的增加而增加。

药物的活性代谢产物对疗效及安全性产生影响,因此临床用药需考虑该因素。这里所谓的“活性”是指代谢产物对5-HT再摄取泵及CYP酶有作用。氟西汀的代谢产物去甲基氟西汀对5-HT再摄取泵的抑制作用甚至比氟西汀强,选择性高,对CYP 2D6的抑制作用与氟西汀相当或略强一点,对CYP 3A3/4的抑制作用明显比氟西汀强。因此去甲基氟西汀有着重要临床意义,一方面,它对5-HT再摄取泵的抑制作用可增加抗抑郁效应,使临床效应的持续时间延长(因为其半衰期更长);另一方面,它对CYP 3A3/4和CYP 2D6的抑制,可使药物相互作用在停药后一段时间内仍然存在。舍曲林的代谢产物去甲基舍曲林对5-HT再摄取泵的抑制作用是舍曲林的1/10~1/25,在临床常规剂量时,其浓度仅为原型药的1/5,所以在大多数情况下无明显的临床意义,但它对CYP酶的作用和舍曲林一样强,而半衰期比舍曲林长(62~104h),因此可使临床效应的持续时间延长。其他SSRIs没有足以产生临床影响的活性代谢产物。

C.药代动力学模式:西酞普兰和舍曲林的药代动力学模式为线性,即药物浓度的变化与剂量的变化成正比,因此西酞普兰和舍曲林的疗效与剂量成正比。但当舍曲林剂量达200mg/d时,绝大多数5-HT再摄取泵已被抑制,此时继续增加剂量,不仅不能加强疗效,相反会加大药物不良反应。氟伏沙明、氟西汀和帕罗西汀的药代动力学模式为非线性,分次给药的半衰期明显长于单次给药状态,血药浓度变化与剂量的变化不成比例。因此在临床上,单纯增加这3种药物的剂量并不能使疗效相应增强。

D.消除半衰期:在5种SSRIs中,氟伏沙明的消除半衰期最短,为15~22h,因此临床上一般每天用药2次,西酞普兰、帕罗西汀及舍曲林的消除半衰期均为24h左右,一般每天用药1次。但帕罗西汀的半衰期与血药浓度有关,单次给药20mg,其半衰期仅为10h,只有持续每天20mg给药时,其半衰期才达到20h。这是因为帕罗西汀自身抑制了CYP 2D6的缘故。氟西汀的消除半衰期最长,为2~4天,其活性代谢产物去甲基氟西汀的长达7~15天,所以即使每周给药1次,仍可达稳态血药浓度。需强调的是,氟西汀及其代谢产物的消除半衰期长、清除慢,在停用氟西汀后要间隔较长一段时间后才能使用MAOI。

E.年龄、性别及躯体疾病对SSRIs代谢的影响:健康老年人(65岁以上)与健康年轻人对各种SSRIs的清除是有差异的。西酞普兰、帕罗西汀及氟西汀加去甲基氟西汀在老年人中的血药浓度比年轻人高近100%。氟伏沙明的代谢很少受年龄影响,而男性的血药浓度比女性低40%~50%,低剂量时尤为明显。年龄及性别对舍曲林也有影响,老年女性的血药浓度比年轻男性高35%~40%。

肝功能明显受损的患者可出现药物蓄积的情况。在单剂量研究中,SSRIs在肝硬化患者体内的消除半衰期约为正常人的2倍。肾功能减退可导致有药理活性的极性代谢产物蓄积,使患者对药物的反应明显改变。左心室功能减退可使肝、肾动脉血流减少,从而影响药物清除。

(3)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂:瑞波西汀(Reboxetine)是第1种去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI),该药通过抑制神经元突触前膜去甲肾上腺素再摄取,增强中枢神经系统去甲肾上腺素功能,从而发挥抗抑郁作用。尽管去甲肾上腺素和5-HT调节情绪的作用有重叠,但5-HT及去甲肾上腺素缺乏所致的症状群不完全相同,不是所有的抑郁症患者都对SSRIs或者NRI有效。部分患者对SSRIs有效,但未得到完全缓解,尚残留因去甲肾上腺素功能缺损所致的症状,即为残留情感淡漠效应。5-HT能抗抑郁药对5-HT缺乏的症状群(例如与抑郁有关的焦虑、惊恐、恐惧、创伤后应激障碍、强迫症状或饮食障碍)疗效较好。而去甲肾上腺素能抗抑郁药则对去甲肾上腺素缺乏所致症状群(例如疲乏、情感淡漠、认知障碍,尤其是注意缺损、信息处理减慢、操作记忆缺损、精神运动性迟滞等)可能具有更好的疗效。NRI的出现无疑是对SSRIs疗效的一种有力补充。

虽然有关该药的临床资料有限,但已有临床研究表明,瑞波西汀治疗抑郁症的疗效相当于TCA或SSRIs。值得一提的是它有利于提高患者社会功能及临床治愈率。总之,瑞波西汀对重性抑郁、用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好,而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗难治病例的辅助药物。

NRI对去甲肾上腺素再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关,同时也与其不良反应密不可分。从蓝斑投射至额叶皮质的去甲肾上腺素能神经元的作用与其治疗作用有关,突触后β1受体为调节抗抑郁作用的关键受体。NRI在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮质的其他区域去甲肾上腺素能神经元调节有关,可能通过α2受体而作用;而NRI对情感淡漠、疲乏、精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关。

NRI所致的不良反应,可引起震颤,血压、心率改变,口干、便秘等症状。瑞波西汀的消除半衰期约为12h,常用剂量为4~8mg/d。

(4)去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂:代表药物为盐酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride)。一般认为,它的作用机制主要为抑制去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取。在大鼠强迫游泳试验中,盐酸安非他酮腹腔注射的ED50为10mg/kg,与丙米嗪(ED50为10mg/kg)、阿米替林(ED50为12mg/kg)的作用相似。

盐酸安非他酮普通片口服后吸收很快,2h内可达峰浓度。哺乳期妇女不应服用盐酸安非他酮。该药在人体广泛被代谢,只有不到1%的药物以原型药存在。

盐酸安非他酮缓释片平均半衰期约21h,分布相平均半衰期为3~4h。该药的常用治疗剂量为150~450mg/d。

现有的临床研究显示,盐酸安非他酮的抗抑郁作用与TCA及SSRIs相当,而且该药较少引起患者体重增加及性功能障碍。另外,盐酸安非他酮还被作为一种有效的戒烟药。 盐酸安非他酮常见的不良反应为食欲减退、口干、多汗、耳鸣、震颤、激越、失眠等,需注意该药可诱发癫痫。

(5)5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂:5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),为既抑制5-HT的再摄取又抑制去甲肾上腺素的再摄取,具有双重作用。SNRI的代表药物为文拉法辛(Venlafaxine),文拉法辛的剂量―效应曲线较陡,即在较高剂量时,其疗效明显增加。从药理学角度来说,较低剂量时,药物对5-HT的再摄取抑制作用明显,较高剂量时,对5-HT、及去甲肾上腺素的再摄取作用均较强,对DA的再摄取也有轻微的作用,使抗抑郁疗效也可能增加。当治疗剂量达225mg/d时,其抗抑郁作用可能比SSRIs好。该药的起效时间较快,治疗抑郁伴发的焦虑效果良好。文拉法辛与TCA、SSRIs等抗抑郁药比较,它们的抗抑郁作用相当。

缓释制剂的不良反应少于常释制剂。需注意有人认为用文拉法辛治疗后可能出现躁狂症或轻躁狂。

文拉法辛口服后主要从胃肠道吸收,有首过效应,达峰时间约为1.7h,血浆蛋白结合率低,文拉法辛及代谢产物ODV的消除分别为5土2h及11土2h,药物在肝脏广泛代谢,主要经肾脏排泄。文拉法辛常释制剂治疗抑郁症的常用剂量为75~225mg/d,最高不超过375mg/d,一般2~3次/d。缓释制剂的常用治疗剂量为75~150mg/d,最高不超过225mg/d,1次/d。

由于文拉法辛兼有SSRIs及TCA、MAOI的优点,故该药具有一些优势:①剂量一效应曲线较陡,当剂量较高时,疗效可能会增加;②抗抑郁作用起效快;③具有抗焦虑作用;④治疗住院的严重抑郁症疗效好;⑤对CYP2天6酶的作用小;⑥可能获得更高的临床治愈率。它的不足之处在于高剂量时可引起血压升高。在使用时需逐渐增加剂量,不如SSRIs方便。SNRI类新药还包括Milnacipran和Duloxetine。

(6)去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药:去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)类的代表药物为米氮平(Mirtazapine)。米氮平的主要作用机制为拮抗突触前α2自身受体及突触前α2异质受体而增加去甲肾上腺素、5-HT水平,加强去甲肾上腺素能及5-HT能的神经功能,同时特异性阻滞5-HT2A、5-HT2C及5-HT3受体,对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用,这与其具有抗焦虑、镇静作用及避免焦虑、恶心、性功能障碍等不良反应有关。根据其药理作用机制,米氮平也具有双重作用的特点。米氮平对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用,这与该药有时引起体位性低血压有关。

米氮平口服吸收快,达峰时间约为2h,药物消除半衰期为20~40h,血浆蛋白结合率约为85%。已有多项临床研究比较米氮平与TCA、SSRIs等的疗效,总体来说,米氮平的抗抑郁作用与TCA及SSRIs相当。在一项比较米氮平(15~60mg/d)及西酞普兰(20~60mg/d)的研究中,两种药物均显示了良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用,而米氮平的起效时间更快,对睡眠障碍的改善更明显。在观察米氮平与阿米替林长期治疗(20周)的临床研究中,米氮平组的复发率显著低于阿米替林组。除此以外,米氮平还用于治疗惊恐障碍、广泛性焦虑症及其他焦虑障碍。米氮平常用剂量为15~45mg/d。应用米氮平时,常见的不良反应为嗜睡、头晕、食欲增加、体重增加、口干、血清ALT升高等。NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药,但需进一步积累临床资料。

(7)5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂:5-HT再摄取抑制剂(SSRI)的代表药物为奈法唑酮(Nefazodone)及曲唑酮(Trazodone)。SSRI是一种5-HT增强剂,作用机制较独特,主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用,最终促进5-HT1a受体调控的神经递质传递。奈法唑酮口服后吸收快而完全,达峰时间约为1h,首过效应明显,消除半衰期为2~4h,与血浆蛋白结合率高,分布容积为0.22L~0.87L/kg。奈法唑酮及其活性代谢产物羟化尼法唑酮(Hydronefazodone)呈非线性药动学。奈法唑酮广泛被代谢,不到1%的药物以原型药从肾脏排泄。

该药对单相抑郁及双相抑郁均有效,疗效与TCA及SSRIs相当。奈法唑酮在改善抑郁症核心症状方面的作用与丙米嗪相当。有报道奈法唑酮组(100~500mg/d)治疗的有效率为66%,丙米嗪组(50~250mg/d)的有效率为58%。当与SSRIs比较时,奈法唑酮的抗抑郁作用与氟西汀、帕罗西汀及舍曲林相当,同时显示奈法唑酮在改善抑郁伴发的焦虑、失眠及性欲下降等症状方面具有一定的优势。另外,该药也适用于抑郁症的维持治疗及老年期抑郁症。与其他抗抑郁药相比,其优势包括:①剂量一效应曲线较陡;②不良反应少而轻;③抗焦虑作用起效快;④不会引起血压升高;⑤较少引起性功能障碍。其不足之处在于该药需2次/d用药,对CYP3A3/4的抑制作用明显,引起药物相互作用的可能性大。常见的不良反应为恶心、便秘、嗜睡、头晕、口干、视力模糊、体位性低血压等。起始剂量为200mg/d,治疗剂量为300~600mg/d,2次/d。

曲唑酮是一种相对选择性SARI,对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用较弱。该药已应用于临床多年,其抗抑郁及镇静作用明显,同时具有抗焦虑作用,对性功能影响少(甚至能治疗男性勃起不能)。曲唑酮口服易吸收,达峰时间为1~2h,消除半衰期为5~9h,血浆蛋白结合率为89%~95%。适用于老年患者及伴有焦虑及失眠的患者,但需注意用药早期可能发生直立性低血压。常用治疗剂量为100~300mg/d。

(8)神经肽类抗抑郁药:

A.P物质受体拮抗剂:神经激肽(NK)受体亚型NK1受体拮抗剂被认为是一种有潜力的抗抑郁药,给大鼠短期或较长时间用NK1受体拮抗剂后,能显著增加背缝核5-HT神经元的自发性放电,而且与5-HT1a自身受体反应的减弱有关。这种作用与抗抑郁药相似,提示NK1受体拮抗剂通过增强对前脑5-HT受体的激活而发挥缓解焦虑及抑郁的作用。

RP67580为NK1受体拮抗剂,动物研究显示,给小鼠短期投予RP67580后,5-HT神经放电显著增加。表明5-HT传递功能增强,这与多数抗抑郁药的作用相似。另一方面,给小鼠投予PR67580后,能明显缓解焦虑及与紧张有关的反应,而且小鼠这些行为改变与5-HT神经放电的增加相关。然而这需要进一步研究长期用药的作用。

SR48968是选择性NK2受体拮抗剂,有关其电生理、生化及行为学等方面的研究均显示该拮抗剂具有抗抑郁作用。当给动物投予SR48968(0.3~10mg/kg腹腔注射)会出现抗抑郁剂样作用,可以减少大鼠及小鼠强制性游泳实验的固定性;也会减少猪崽因与母猪分离而引起的叫声(vocalizations),后一种的作用提示该拮抗剂与应激引起的P物质(SP)释放减少有关,它能减少因幼崽与母猪分离后引起的杏仁核中显示NK1受体作用的神经元增加。另外,给大鼠重复用SR48968(1mg/kg腹腔注射21天),可增加其海马部位cAMP反应结合蛋白的mRNA。当给动物予以强烈的应激或脑室内注射促皮质素释放因子(CRF)时,可引起蓝斑神经元放电及前额叶皮质去甲肾上腺素的释放,投予SR48968(0.3~1mg/kg腹腔注射)后,可减少动物的这种作用。另外发现SR48968(1mg/kg腹腔注射)能阻滞由NK2受体激动剂神经激肽A(Neurokinin A)引起的皮质去甲肾上腺素释放,这结果提示拮抗NK2受体与抑郁及CRF相关障碍的治疗机制有关。

MK-0869及“化合物A”均是NK1受体拮抗剂。在一项随机、双盲、安慰剂对照的“化合物A”治疗门诊抑郁症的临床研究中,研究组66例,安慰剂组62例,治疗观察6周。结果显示,研究组HAMD总分下降10.7分,安慰剂组下降7.8分,两组比较差异有统计学意义(P<0.009)。而且在整个研究过程中未出现严重不良反应,性功能障碍的发生情况与安慰剂相似。

B.神经肽Y受体激动剂及拮抗剂:通过小鼠强制性游泳实验来筛选神经肽Y(NPY)受体激动剂及拮抗剂的抗抑郁作用。在小鼠脑室内注射NPY、NPYY1受体激动剂、NPYY2受体激动剂、NPYY1受体拮抗剂BIBP3226及BIBO3304、NPYY2受体拮抗剂BIIE0246,注射剂量为0.03~3nmol。结果发现NPY、NPYY1受体激动剂和Y2受体拮抗剂BIIE0246能明显减少小鼠固定时间,并与剂量有依存关系。而Y2受体激动剂、Y1拮抗剂BIBP32癫痫的穴位治疗26及BIB03304没有这样的作用。当先给小鼠投予BIBO3304或BIBP3226能明显阻断NPY的抗固定作用,同时发现BIIE0246能增加小鼠的水平移动。上述研究表明NPY具有抗抑郁作用,而且可能主要通过Y1受体发挥此作用。

C.CRF受体拮抗剂:直接给动物的中枢神经系统投予CRF受体拮抗剂,可阻止因应激引起的行为反应。由此CRF受体拮抗剂被认为具有抗抑郁及焦虑的作用。已有研究提示CRF1受体拮抗剂可用于治疗抑郁及焦虑。

CRA1000及CRA1001均为非肽类的CRF1受体拮抗剂,它们对CRF1受体的IC50分别为20.6nmol及22.3nmol。CRA1000和CRA1001可以减少小鼠因应激引起的行为反应。嗅球损伤的大鼠会出现情绪反应(emotional responses)增加,给大鼠投予CRA1000或CRA1001后,损伤嗅球大鼠的情绪反应显著减少。当给大鼠投予CRF后,可致蓝斑神经元放电增加,然后再给大鼠投予CRA1000或CRA1001,可明显抑制这些作用。用较高剂量CRA1000时,可产生抗抑郁样及抗焦虑样作用。

D.其他肽类抗抑郁药:INN00835(Netamiftide)化学结构为4-fluoro-L-phenylalanyl-trans-4-hydroxy-L-prolyl-L-arginylglycyl-L-tr-yptophanamide ditrifluoroacetate,是一种新型的抗抑郁药,属于肽类。目前处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段。在一项双盲安慰剂对照的研究中,共有55例抑郁症患者,分3组:第1组22例,用INN00835治疗10天;第2组11例,先用INN00835治疗5天,后用安慰剂5天;第3组22例,只用安慰剂10天。INN00835均皮下注射,固定剂量为18mg/d。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、Montgomery-Asberg抑郁量表及Carroll抑郁自评量表等量表评定疗效。结果发现药物浓度与疗效相关,当平均峰浓度(Cmax)≥45.7ng/ml时,有效率为89%;而Cmax<45.7ng/ml时,有效率为40%。起效时间在用药后48h内,约治疗1周时,疗效最显著,并且其疗效可持续4周,未发现明显不良反应。Feighner等(2001)的临床研究也证实INN00835具有肯定的抗抑郁作用。根据疗效及安全性的结果,可以认为INN00835是一种起效快、安全性高、有潜力的抗抑郁药。

另外还有一些作用于HPA轴、可能也具有潜力的抗抑郁药处于临床研发阶段,例如退黑激素受体激动及选择性5-HT2c受体拮抗剂(melatonin agonist and selective 5-HT2c antagonist,MASSA)。它能通过重新调整人体生物钟,发挥抗抑郁作用。选择性糖皮质激素受体拮抗剂(selective glucocorticoid receptor antagonist)也是正在研究的一种新型的抗抑郁药,它通过对受体的选择性拮抗作用,调节糖皮质激素及HPA轴的功能,发挥抗抑郁作用。

综上所述,作用于神经肽受体或肽类的新型抗抑郁药已初见端倪,这类药物的研发有利于进一步探索抑郁症的病理机制,有利于更好、更广泛地治疗抑郁。然而,这类药物仅处于动物研究及小范围临床研究阶段,尚需大量的临床研究以证明其治疗抑郁的疗效及安全性。

(9)其他抗抑郁药:其他抗抑郁药包括噻奈普汀及草药等。噻奈普汀的作用机制不同于其他抗抑郁药,该药增加5-HT能神经突触前膜5-HT的再摄取,增加海马锥体细胞的放电,还可抑制由应激引起的下丘脑―垂体―肾上腺轴的激活。噻奈普汀已应用于临床多年,有多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用。在与丙米嗪、氟西汀等的双盲对照研究中,噻奈普汀的疗效与这些药物相当,但噻奈普汀合用抗焦虑药的比例较低。噻奈普汀的达峰时间约为1h,血浆蛋白结合率为95%,消除半衰期约为2.5h。常用剂量为25~50mg/d。

圣.约翰草(St.John Wort)提取物为一种天然药物,其主要活性成分为金丝桃素,其药理作用机制复杂,对中枢5-HT及去甲肾上腺素均有作用。动物研究显示该药对大鼠脑细胞的5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取作用有明显的抑制作用,并且对以上3个系统的再摄取抑制作用具有相似的效价,这在已知的抗抑郁药中很少发现。其对MAO-A和MAO-B的抑制作用只有在较高的药物浓度下才能出现。金丝桃素对脑内的γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸的再摄取具有抑制作用,对后者的作用更强。金丝桃素可以提高大脑皮质5-HT2受体的密度,这和电休克治疗后皮质5-HT2受体的密度增加有相似之处。从多年积累的临床资料来看,圣.约翰草提取物对轻中度抑郁确有良好疗效,同时能改善失眠及焦虑。由于该药为天然药物,不良反应相当轻,但在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国,该药作为非处方药,常用治疗剂量为900mg/d,3次/d。

3.心境稳定剂新近研究 心境稳定剂(mood stabilizers)有时被称为心境(情感、情绪)调整剂或稳定剂。最初源于双相障碍治疗药物的情绪稳定作用(mood stabilizing effects)。近年来,此类药物不仅仅是抗躁狂,对双相障碍躁狂、抑郁症状均有效。临床上使用该类药物后很少出现抑郁发作,而使用抗抑郁药时部分患者会诱发躁狂发作。

(1)分类:一般认为,某种药物只需具备对躁狂抑郁双相均有治疗或预防治疗作用即可归入此类。有学者提出心境稳定剂必须符合以下条件之一:对急性躁狂发作有效;对急性抑郁发作有效;预防治疗可减少躁狂复发;预防治疗可减少抑郁复发;治疗不加重原发疾病病情;治疗不增加发作循环。

①锂盐:包括碳酸锂(Lithium carbonate)、枸橼酸锂、醋酸锂、溴化锂。

②抗痉挛药:

A.丙戊酸类:丙戊酸(Valproic acid)、丙戊酸钠(Sodium valproate)、丙戊酸镁(Magnesium valproate)等。

B.亚胺二苯乙烯类:卡马西平(Carbamazepine)、奥卡西平(Oxcarbazepine)等。

C.γ-氨基丁酸受体激动唑尼沙胺类:加巴喷丁(Gabapentin)、托吡酯(妥泰)、Tiagabine、唑尼沙胺(Zonisamide)等。

D.其他抗痉挛药:拉莫三嗪(Lamotrigine,一种谷氨酸受体阻滞剂)、非尔氨酯(Felbamate,一种脱水酶抑制剂)等。

③非典型抗精神病药 氯氮平(Clozapine)、奥氮平(Olanzapine)、利培酮(Risperidone)、奎硫平(Quatiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)等。

④钙通道阻滞剂:维拉帕米(Verapamil)、尼莫地平(Nimodipine)等。

⑤苯二氮卓类:氯硝基去甲西泮(Clorazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、劳拉西泮(Lorazepam)等。

⑥其他:神经肽类(如普罗瑞林)、大麻、雌激素-黄体酮结合治疗(estrogenic progesterone combination)等。

(3)临床应用:双相障碍的疗效仍不理想,心境稳定剂在临床使用时,往往采用联合治疗方法,合用方案的选择更多依赖医师的个人经验,不仅有多种心境稳定剂的合用,也有与抗精神病药、抗抑郁药、电休克治疗的合用。

①多种心境稳定剂合用:双相障碍症状和病程具有多样性、易变性和复杂性的特点,治疗难度大;部分患者疗效欠佳(症状控制不佳、缓解不彻底、部分症状迁延),易出现耐药性;而且总体上该疾病具有反复发作倾向。

迄今为止,尚未进行充分的研究来论证合用心境稳定剂的疗效和安全性问题,而其中需要考虑的问题是多方面的,例如药物的相互关系就是非常复杂的,可能有益也可能带来潜在的危险。因此惟一有效的总体原则是,在一种药物使用(剂量适度)的基础上,缓慢加用另一种药物。目前的临床经验认为,锂盐和抗惊厥药的合用有一定的优势,尤其推荐丙戊酸类和锂盐的合用。

②与其他药物和治疗方法合用:

A.与抗精神病药合用:因锂盐起效一般需要1周(达稳态血药浓度需5~7天),故在锂盐治疗的开始阶段常合用抗精神病药,以迅速控制兴奋躁动症状。一旦症状减轻即可停用。

锂盐与大多数抗精神病药合用比较安全。只有与氟哌啶醇合用时,有出现运动失调、意识障碍和癫痫样发作的报道。原因可能为锂盐在中枢具有拟谷氨酸能效应,氟哌啶醇阻断多巴胺能作用可促进谷氨酸释放,而谷氨酸受体过度兴奋可损害神经元造成不可逆性脑损害。因此目前主张,锂盐慎与氟哌啶醇合用。

需要指出的是,传统抗精神病药抑制呕吐的作用,在合用时可能掩盖锂盐早期中毒症状;同样可能将嗜睡、无力、震颤等锂盐中毒症状误认为是抗精神病药引起的不良反应。近年来,心境稳定剂与一些非典型抗精神病药(氯氮平、奥氮平、利培酮等)的合用越来越受到重视,因为后者也可归入心境稳定剂,故这种合用可以理解为上述的心境稳定剂之间的合用。

B.与抗抑郁药合用:与三环类抗抑郁剂、MAOI、SSRIs等各种抗抑郁药合用安全性均较好,且可能有协同作用。临床研究显示心境稳定剂合用SSRIs治疗双相障碍应用前景广阔。对于治疗双相抑郁的研究表现,锂盐单独使用不如合用疗效好。

C.与电休克治疗合用:除锂盐外,其他心境稳定剂与电休克治疗合用,未见严重不良后果报道。 锂盐可加强肌肉松弛剂的去极化作用,使呼吸恢复延缓,又可能造成神经毒性作用,故不推荐合用,可在电休克治疗结束后用于维持治疗。

D.与较新的一些其他治疗方法合用:重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一种较新的治疗双相障碍的方法,关于该治疗与心境稳定剂合用的评估问题尚缺乏足够的证据。

③常见合用方案:以锂盐、丙戊酸类、卡马西平3种药物为基础,常见临床合用方案如下。

A.锂盐:

a.与丙戊酸类药物合用:大多数研究认为这是一种安全、有效的合用,能降低双相障碍患者的复发率,对躁狂相和抑郁相均有效,并认为对于快速循环型和混合性发作最有效。该方案可作为锂盐或丙戊酸类无效时的首选治疗方案。该方案的不良反应与单用无明显差异,如体重增加、镇静、胃肠道反应、震颤等,一般不影响治疗的进行。

b.与卡马西平合用:系常见的合用类型,可作为单用锂盐疗效不佳者的一线治疗方案。其优势有:快速循环型起效快;单用锂盐不佳者合用后往往有效;较合用抗精神病药者耐受性好;较单用锂盐或卡马西平预防复发效果好;较低的锂维持量对工作影响小;能对抗卡马西平诱导的白细胞减少。一般仍认为比较安全,但既往有中枢神经系统疾患者最好避免使用。

c.与传统抗精神病药物合用:对于伴精神病性症状的双相障碍,该方案可作为一线治疗方案,具有较好的临床疗效和相对的安全性,并认为两药有协同作用,但患者的耐受性较差,对双相障碍似乎无预防作用。其神经毒性作用报道较多,主要涉及谵妄(老年患者)、痫性发作、锥体外系反应、震颤、抽搐、脑功能异常、脑电图异常,另外还有低血压和心律失常,长期使用可能导致迟发性运动障碍。因此,该方案使用中需注意:既往有脑病、老年的患者出现神经毒性可能大;抗精神病药剂量宜低;血锂浓度不高于1.0mmol/L。

d.与非典型抗精神病药物合用:整体而言,该方案使用时间尚短,临床经验有待积累。锂盐与氯氮平合用在药物浓度和血细胞监测下,被认为是安全、有效的(氯氮平所致白细胞数减少作用可为锂盐部分抵消);不利的表现为神经毒性作用较明显,可导致糖尿病酮症酸中毒、恶性综合征等。锂盐与利培酮合用有较好的疗效和耐受性,可出现发热、磷酸肌酸激酶增高及白细胞计数增高等不良反应。

e.与苯二氮卓类药物合用:该方案应用指证:锂盐和抗精神病药合用过程中出现严重不良反应(尤其神经毒性反应);患者焦虑症状明显。该方案疗效和耐受性均较好,有出现共济失调、构音不清及成瘾的报道。但该方案仍有一定神经毒性作用,对于伴物质滥用者应尽量避免长期应用。

f.与新一代抗痉挛药合用:相关文献较少。加巴喷丁与细胞色素P450酶系无关,故与其他药物相互作用少,不与蛋白结合,锂盐与加巴喷丁的合用安全性良好,但其确切疗效尚待进一步研究。锂盐与拉莫三嗪的合用安全有效,并且对治疗双相障碍抑郁发作有效。

B.丙戊酸类:

a.与卡马西平合用:临床疗效肯定,但在安全性方面争论较多。这两种药物有协同作用,在单药治疗无效时该方案往往表现出戏剧性效果。有人发现给卡马西平治疗无效患者加用丙戊酸钠后,67%明显好转。卡马西平可诱导两药代谢,丙戊酸类同样通过肝P450细胞色素酶3A3/4系统代谢,合用时降低两药血浓度增加疾病复发风险,故需加大剂量(多加大丙戊酸类剂量),导致不良反应发生率增加;另一方面丙戊酸类可轻度抑制卡马西平的药物代谢使血液中游离卡马西平增加。因此,采用该方案需密切监测血药浓度,防止药物相互作用所致不良反应。

b.与传统抗精神病药合用:这是一种治疗双相障碍混合发作、快速循环型、伴精神病性症状的重要方案。临床疗效肯定,但安全性仍有怀疑,建议临床谨慎应用。

c.与非典型抗精神病药合用:有疗效肯定的报道,但临床经验同样有待积累。一项丙戊酸钠与氯氮平合用的开放研究中,共入组55人,有效率达87%,但不良反应较多,如过度镇静、恶心、遗尿、流涎、肝功能异常及神经毒性作用等。该方案中存在相互作用,丙戊酸钠一方面削弱氯氮平作用,另一方面可预防氯氮平所致痫性发作。与利培酮、奥氮平合用的文献较少。

d.与新一代抗痉挛药合用:相关文献较少。与加巴喷丁合用被认为安全有效,无需监测血药浓度。与拉莫三嗪合用疗效较理想,但可能出现严重的皮肤不良反应,故发现全身皮疹时应停药。需进一步研究证实。

C.卡马西平:

a.与传统抗精神病药合用:与高、中效价传统抗精神病药合用用于治疗典型躁狂和伴精神病性症状躁狂,临床疗效肯定。关于安全性需进一步研究。卡马西平可加速抗精神病药代谢,使后者血药浓度降低,合用时需注意。

b.与非典型抗精神病药合用:与氯氮平合用属禁忌,原因在于不良反应发生率高;卡马西平明显降低氯氮平血药浓度;有出现恶性综合征、扑翼样震颤的报道。与其他非典型抗精神病药合用经验少。

c.与钙通道阻滞剂合用:已知钙通道阻滞剂如维拉帕米(异搏停)能使卡马西平血药浓度升高,且出现神经毒性的报道较多,建议慎用。

d.与新一代抗痉挛药合用:相关文献较少。与加巴喷丁合用疗效尚不确切,不良反应较少且轻。与拉莫三嗪合用时,存在相互作用,可使卡马西平代谢物浓度增加45%,因此加重神经毒性作用,需进一步研究。

D.其他 两种新一代抗痉挛药的合用,如加巴喷丁与拉莫三嗪合用,小样本研究显示该方案治疗难治性双相障碍的效果令人满意,需进一步研究。

④心境稳定剂作为辅助用药的问题:心境稳定剂在治疗其他精神疾病中常作为辅助用药,发挥其“情感稳定”效应。例如,临床经验认为在控制攻击性、自伤行为等方面往往有益,同样推荐用于情感成分突出的分裂情感性精神病和抗精神病药治疗无效的精神分裂症等,也可用于人格障碍、月经周期性精神病(periodic menstrual 金昌治癫痫病去什么医院能治好psychosis)、控制家庭暴力和青少年与父母对抗行为等。

不能认为,出现情感症状即为使用心境稳定剂的指征。因为在精神疾病中,情感症状往往是原发疾病的一个组成部分,随意使用心境稳定剂“对症处理”,不仅造成该类药物滥用,而且会掩盖疾病表现,不利于尽快康复。因此,临床指征需严格控制。

A.精神分裂症中的应用:心境稳定剂在精神分裂症治疗中应用较多,但仍存在相当争论。主要围绕疾病诊断的准确性(精神分裂症、情感障碍还是分裂情感性障碍)、有效抗精神病药选择的合理性(更重要的是基于个体化治疗原则的有效抗精神病药选择)以及心境稳定剂使用的时机和选择(何时合用与何药合用)等。

B.抑郁症中的应用:心境稳定剂在抑郁症患者中的使用应受限制。对于单相抑郁,因为抗抑郁药本身的快速发展和明确疗效,一般在治疗时不首选心境稳定剂;对于双相抑郁,因为仅一半左右患者对单用锂有效(其他心境稳定剂缺乏资料),故常选择锂盐与各种抗抑郁药合用。双相障碍中的Ⅲ型患者,有双相家族史,但临床上往往仅表现为抑郁,此类患者对一般抗抑郁药反应较差,对锂盐等心境稳定剂有效。另外,予抗抑郁药治疗抑郁症过程中诱发躁狂,亦为心境稳定剂使用指征。少数难治性和部分顽固症状持续存在的抑郁症患者,可尝试使用或合用心境稳定剂,但其临床疗效有待进一步评估。

(4)临床应用的相关问题:心境稳定剂的临床应用与双相障碍疾病本身的一些特点直接相关:双相障碍患者约90%多次发作(2~3次),仅7%无复发;临床症状复杂多样,50%的患者存在精神病性症状,易造成漏诊和误诊,导致治疗不当,从而诱发躁狂,加速循环进程,使病情恶化;病程间歇期症状多不稳定;与物质依赖、人格障碍、社交恐怖的同病率较高;治疗难度较大等。因此,以下几个问题均不容忽视。同时,这些特点也部分促进了新一代心境稳定剂的出现。

①药物选择:

A.药物选择的变化趋势:锂盐曾经长期被作为治疗躁狂症的“首选药”,目前仍被推荐为治疗轻躁狂的首选药。但近年来总体发展趋势为丙戊酸类的使用持续增加,而锂盐应用有所减少。分析原因,首先在于锂盐较多的缺点:起效时间较长、治疗指数低、需密切监测、不良反应较多等;其次在于丙戊酸类一些特征性的优点:起效较快、不良反应较少、治疗双相障碍快速循环型和混合发作最优、对器质性躁狂和非典型躁狂有效等。卡马西平易影响其他的药物药代动力学且不良反应较多,故近来单独用于治疗双相障碍逐渐减少,多合用。而更新的一些心境稳定剂,尽管疗效肯定的报道日趋增加,但其应用时间较短,缺乏经验,故其临床应用价值有待进一步研究及评估。已发现加巴喷丁对于难治性双相障碍疗效欠佳。

B.适应证:事实上,心境稳定剂的选择缺乏客观指标,因此只能根据临床经验用药。总结各家实践和研究有以下。

a.锂盐:指征:单纯躁狂发作(pure manic symptomatology);发作次数少;无快速循环病程;年龄较轻者(40岁以下);一级亲属中有阳性双相障碍家族史者;既往锂盐治疗有效;无精神病性症状;无物质滥用;无同病症状;轻至中度躁狂发作。

反指征:有混合性症状(混合性发作);反复躁狂发作(3次以上);快速循环发作;有精神病性症状;伴物质滥用;晚发性躁狂发作;伴人格障碍;伴精神发育迟滞;伴心境恶劣(dysphoric)的躁狂发作;器质性情感障碍;分裂情感性障碍;出现严重不良反应。

b.丙戊酸类:指征:一般躁狂发作;反复躁狂发作;混合性发作;快速循环发作;伴物质滥用;伴精神病性症状;伴同病症状。

c.卡马西平:指征:混合性发作;伴心境恶劣的躁狂发作;快速循环发作;伴冲动、精神病性症状、暴发性行为的躁狂发作。

另外,合理的药物选择不仅对临床效果有直接影响,而且也决定了卫生经济负担,故不能忽略另一个重要的指标――卫生经济学评价。

至于各种心境稳定剂对双相障碍的总体疗效,各家报道不一。最为多见的意见认为,除上述较为特异的“靶症状”外,总体上对于控制症状和预防复发,锂盐、卡马西平、丙戊酸类未见显著差异,即使是锂盐对于轻躁狂、丙戊酸类对于混合性发作的确切疗效仍存在争论。

②维持治疗和长期治疗:双相障碍多反复发作,且自杀率随病程延长而增加,故心境稳定剂在临床上除用于急性发作外,多推荐维持治疗。一般认为每年发作1~2次并持续2年以上者为维持治疗适应证;首次发作患者,症状恢复后至少维持治疗6个月。

目前认为此类药物对躁狂、双相抑郁和单相抑郁均有明显预防复发作用,可使发作间歇期延长、症状减轻、发作频率减少,以致终止发作。其中在降低复发率、长期疗效方面以锂盐为最优。锂盐维持治疗推荐血浓度为0.4~0.8mmol/L。

③安全性:总体和各系统不良反应均以锂盐和卡马西平报道为多,尽管采取从小剂量开始、缓慢加量、分次和饭前服用、应用缓释剂等方法均有助于减少不良反应,但仍限制了这两种药物在临床中的广泛应用。另一方面,也给相对不良反应较少的其他心境稳定剂提供更多的应用机会。当然,因其他药物使用时间尚短,需进一步积累相关经验。

A.神经系统:有疲乏、无力、头痛、头晕、嗜睡、视力模糊、共济失调、记忆和理解力减退、自我感觉不佳、感觉异常、注意力减退等;使用锂盐者,有出现轻度意识障碍、手震颤、诱发癫痫等报道。

B.消化系统:恶心、呕吐、口干、腹泻、上腹不适、食欲减退等。需注意,频繁呕吐和腹泻可能为锂中毒的先兆症状,故需监测血锂浓度,一旦明确及时减药或停药。卡马西平所致肝功能异常者并不少见(20%),表现为发热、皮疹、腹部触痛等症状,常出现在治疗第1个月,虽罕见,但可致死,故发现肝酶升高时建议立即停药。丙戊酸钠可引起一过性肝酶轻度升高、严重肝炎(约1/2万,多见于儿童,成人少见)、急性胰腺炎(少见)。新一代抗惊厥药多见胃区不适。

C.心血管系统:锂盐对心电图改变以T波低平常见,发生率约20%,一般停药后即可恢复。血锂浓度在治疗水平时,少数患者发生心律失常,表现为I°房室传导阻滞、窦房结功能障碍、心动过缓等。但预后较好,临床症状明显为轻。卡马西平可致房室传导阻滞和窦性心动过缓。

D.血液系统:锂盐可引起白细胞数增加,一般为(10.0~15.0)×109/L,偶可高达20.0×109/L,以中性粒细胞增加为主。治疗早期即可出现,并可持续存在,一般停药后数周即可恢复。原因可能为单核细胞生成过多粒细胞刺激因子所致。临床上需排除感染可能。临床实践中常利用该特点,小剂量应用锂盐达到升高白细胞数的目的,其效果似乎不亚于常用“升白”药物。有报道称长期使用锂盐可致高钙血症。

卡马西平可引起一过性白细胞数减少(约10%,一般≥3.0×109/L)、血小板减少症、再生障碍性贫血(罕见,但可致死,约1/5万),需注意及早发现喉痛、发热、口腔溃疡、皮疹等症状。用药时应严密监测血象,停药指标为:白细胞<3.0×109/L,血细胞比容<0.32,血小板<100×109/L,网状细胞低于0.3%。

服用丙戌酸类药物后出现血小板减少症并不少见,尤其多见于老年患者。提示对服用丙戊酸钠患者应常规监测其血小板数。

E.代谢和内分泌系统:锂盐可增加体重(4~16kg),发生率为10%~15%,偶见一过性颜面、下肢和胫骨前水肿。托吡酯常减轻体重,临床上此效应反成为该药使用优点。锂盐抑制甲状腺激素释放,长期应用可致甲状腺功能低下(约5%),少数可出现无痛性弥漫性甲状腺肿,多见于既往有甲状腺功能障碍女性。一般不需处理,停药后2~3个月恢复,严重者可服甲状腺素。亦有关于锂盐致眼球突出和甲状腺功能亢进报道,原因不明。卡马西平可降低循环中甲状腺素水平,但不引起临床症状。

F.泌尿系统:锂盐可引起明显多尿、烦渴,严重者出现肾源性尿崩症(尿量>5L/24h,甚至>7L/24h),症状严重程度与血锂浓度和疗程正相关,应及时减药或停药。长期应用锂盐可出现肾脏形态学异常(15%~35%),故需监测肾功能。

G.皮肤反应:锂盐可致脱发、痤疮性皮炎,或使银屑病加重。卡马西平发生皮肤反应较多见,含过敏性皮炎(10%~15%)、红斑样疹、荨麻疹、光敏性皮炎、皮肤色素沉着;偶有剥脱性皮炎、脱发、结节红斑、系统性红斑狼疮恶化、重型多形性红斑(史蒂文斯-约翰逊综合征)和毒性表皮细胞坏死,因可致死需立即停药处理。该不良反应已成为限制卡马西平广泛应用的主要因素之一。拉莫三嗪出现重型多形性红斑比例为0.1%。

关于心境稳定剂所致秃头症的研究表明,锂盐使用者患秃头症为10%,丙戊酸类为12%,卡马西平低于6%。原因不明,无特效治疗,因一般停药后即可完全缓解,故建议换药,但有时换药后仍然出现。治疗包括树立信心、提高头发护理技术、补充微量元素、米诺地尔(敏乐定)治疗和使用假发套等。

④药物相互作用:药物相互作用主要围绕以下两个问题,新一代抗痉挛药相关资料较少。

A.经肾脏代谢:锂盐经肾脏代谢,故其他影响肾脏排泄的药物均会与锂盐发生相互作用,影响双方在体内的血药浓度,甚至蓄积中毒。

B.经肝酶代谢:卡马西平经肝酶CYP 3A3/4、环氧化物代谢,因此与其他影响肝酶CYP 3A3/4和环氧化物水解酶的药物发生相互作用。丙戊酸类也通过肝酶CYP 3A3/4代谢,且这两种药物均与蛋白高结合。如同时服用即产生药物相互作用,抑制其他药代谢,导致药物浓度增高、半衰期延长等。临床主要检测药代动力学。

⑤在特殊人群中的应用:

A.怀孕期患者的应用:对于打算怀孕和已经怀孕的双相障碍女患者,必须考虑遗传和药物治疗的问题:大样本人群遗传流行病学调查发现,情感障碍先证者亲属患本病的概率是一般人群的10~30倍,其中一级亲属又远高于其他亲属(双相患者一级亲属终身患病危险率15%~20%);药物治疗中存在一定程度的“两难”,中止用药可能导致复发,而持续用药对母婴均有毒性作用,甚至可能引起先天性异常(锂盐可自由通过胎盘组织)。推荐的解决方法:出现症状时短期应用电休克、抗抑郁药、抗精神病药、苯二氮卓类药物等;予心境稳定剂预防复发时,采用固定的最小有效剂量、定期监测血药浓度和甲状腺功能、需要时服用维生素K、超声检测羊水、保证在医院分娩;对于婴儿:加强观察、监测血药浓度、定期检测甲状腺功能、需要时服用维生素K。

B.哺乳期患者的应用:哺乳期本身为情感障碍的易复发阶段,因此对于具有使用心境稳定剂指征的哺乳期妇女,需要充分考虑各种并存的获益因素(预防复发、母亲角色维护、功能保持等)与危害因素(症状复发、角色剥夺、功能障碍、药物对婴儿的潜在危险等)。因为锂盐可从乳汁排出,故一般服锂妇女不宜哺乳。

C.青少年患者的应用:心境稳定剂是治疗青少年期双相障碍、行为障碍和伴有攻击性行为的精神发育迟滞患者的常用药,考虑到青少年患者所处的特殊年龄阶段,心境稳定剂的应用更应强调其作用的安全性、速效性与有效性。对于这些患者的治疗,将来的研究应着眼于:a.在原有分类方法上发展一种更加细分和精确化的诊断工具以指导治疗;b.通过特征性的遗传标志来早期发现、早期治疗;c.区分各种心境稳定剂的作用特点,并建立可靠的疗效预测指标以选择用药。

D.老年患者的应用:除考虑一般性的代谢、脏器功能衰退等特点外,在老年患者的应用中尚需注意药物相互作用的问题,因为这些患者往往服用多种药物。对于部分因智能减退不能配合的患者,尤其应强调护理中的规范服药。一般剂量需相应减低。

⑥其他临床相关问题:

A.临床疗效评估:许多较新的心境稳定剂临床应用时间尚短,对进一步评价各种心境稳定剂的临床疗效尚在研究。目前较为一致的观点是,尽快达到治疗所需血药浓度对缓解症状有利。

B.耐受性问题:一部分患者服药初期疗效显著,但在长期维持、预防治疗中,出现疗效下降,甚至丧失;不能充分控制导致疾病复发;对先前的治疗药物产生耐受。换药或者合用心境稳定剂,仍会有一部分患者会重新耐药。这一问题需要重视。

C.药物治疗监测:心境稳定剂中,相对“古老”的药物不良反应较多,而新一代的药物又缺乏足够的临床经验,故药物监测非常必要。一般推荐12h标准血清锂浓度(standardized 12-hour serum lithium concentration,12-stSLi),即在末次服药12h后取血,时间误差要求0.5h之内。因为此时摄入和排出的锂几乎相等,能更好地反映稳态血药浓度。

D.人种差异:心境稳定剂对不同人种有较大个体差异,主要表现在平均治疗剂量、耐受剂量、起效时间和不良反应等方面。以卡马西平在日本(黄种人)的使用与西方国家(白种人为主)的明显差异为代表。目前,笼统地将原因归结为生物因素、心理社会因素和文化因素。

2、预后

一般认为,情感障碍的预后较精神分裂症好,但情感障碍具有明显的复发倾向或趋于慢性化。首次情感障碍发作之前常常可以发现有明显的生活事件发生,而在以后的复发之前却常常找不到这种“诱因”,说明首发之前的应激事件所导致的生物学改变在发作缓解后可能依然存在,致使病人处于一种“易感”状态,导致此后的复发乃至慢性化。另外,有效抗抑郁药物出现也显著地改变了情感障碍的“自然病程”和预后。

1.抑郁性障碍 首发抑郁后约半数以上会在未来5年以内出现再次的复发。在抗抑郁药物出现之前,这一数字高达75%~80%。有1/3的病人甚至在第1年复发。未经治疗的抑郁发作病程一般持续6~13个月,1次发作病程超过2年的病人不足20%(不包括心境恶劣)。而通过药物治疗可将此病程缩短到3个月左右,治疗开始越早病程缩短越显著。也正是因为如此,抗抑郁治疗如不足3个月,几乎所有的病人都可能出现抑郁症状的再现。这实际上并非另一次发作,而是本次发作的死灰复燃。随着抑郁发作次数的增加和病程的延长,抑郁发作次数越来越频繁,而发作的持续时间也越来越长。抑郁症的自杀率约10%~15%,首次发作后的5年间自杀率最高。因此,早期发现和早期治疗具有重要意义。首发抑郁病人约5%~10%以后可能会更改诊断为双相障碍。因此,抑郁障碍预后绝非良好,预防性应用抗抑郁药物是改善预后的关键。

2.双相障碍 双相障碍中约3/4(女性)或2/3(男性)以抑郁发作开始,呈发作性病程。而Goodwin(1984)总结早期研究发现约34%~79%的病人首次发作为躁狂。这一差异可能反映了对双相障碍定义的变迁以及对抑郁状态的认识水平。在回溯性调查中可以发现一些病人既往存在环性情感障碍。多数病人具有抑郁和躁狂的双相发作,只有10%~20%的病人仅出现躁狂发作。躁狂发作一般呈急性起病,在数小时至数天内达到高峰。未经治疗的躁狂发作一般持续3个月左右,因此抗躁狂治疗应至少持续3个月。随着病程的延长,发作问期缩短,在经过6~9次发作后可稳定在6~9个月之间。双相障碍的预后较抑郁性障碍更差。首次发作后约40%~50%在2年内复发。即使采用锂盐进行维持治疗也只能使约50%~60%的病人获得较满意的治疗和预防效果。长期随访发现,只有约7%的病人此后不再复发,而45%会出现1次以上的复发。

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